Brensocatib em bronquiectasias não-fibrocísticas — WILLOW (fase 2)
WILLOW Chalmers JD, Haworth CS, Metersky ML, Loebinger MR, Blasi F, Sibila O, O'Donnell AE, Sullivan EJ, Mange KC, Fernandez C, Zou J, Daley CL N Engl J Med 2020;383:2127-2137 DOI: 10.1056/NEJMoa2021713
256 pacientes randomizados 1:1:1 — 82 brensocatib 10 mg · 87 placebo.24 semanas de tratamento.
P · População
Adultos com bronquiectasias não-fibrocísticas confirmadas por tomografia, com pelo menos 2 exacerbações no ano anterior Idade ≥ 18 anos; produção crônica de escarro; bronquiectasia documentada em HRCT. Excluídos: fibrose cística e doença ativa por micobactéria não tuberculosa em tratamento
I · Intervenção
Brensocatib 10 mg via oral, 1x ao dia, por 24 semanas Inibidor oral, seletivo, reversível e competitivo da DPP-1 (cathepsin C); reduz a ativação de proteases serínicas de neutrófilos (incluindo elastase neutrofílica)
C · Comparador
Placebo via oral
O · Desfechos
Tempo até a primeira exacerbação pulmonar nas 24 semanas de tratamento (primário)
Taxa de exacerbações pulmonares; alteração na atividade da elastase neutrofílica no escarro; segurança (secundário)
Desfecho primário · Tempo até a primeira exacerbação pulmonar (24 semanas)
BENEFÍCIOTabela 2×2
| ≥ 1 exacerbação | Sem exacerbação | Total | |
|---|---|---|---|
| Brensocatib 10 mg | 26 31,7% | 56 | 82 |
| Placebo | 42 48,3% | 45 | 87 |
Risco Relativo
0,66
Razão de Chances
0,50
Hazard Ratio
0,58
IC 95%: 0,35 – 0,95
Diferença Absoluta de Risco
−16,6 pp
Redução Relativo de Risco
34,3%
P = 0.03
Número Necessário
para Tratar
para Tratar
7
A cada 7 pacientes tratados com brensocatib 10 mg em vez de placebo, 1 a menos sofrerá o desfecho.
Subgrupos (HR de brensocatib 10 mg + 25 mg pooled vs placebo, análise post hoc)
Doença leve (BSI ≤ 4) (n = 53)
Hazard Ratio 0,28 (0,08 – 0,96)
Doença moderada (BSI 5–8) (n = 89)
Hazard Ratio 0,75 (0,35 – 1,60)
Doença grave (BSI ≥ 9) (n = 114)
Hazard Ratio 0,61 (0,35 – 1,04)
2 exacerbações no ano prévio (n = 171)
Hazard Ratio 0,56 (0,34 – 0,90)
≥ 3 exacerbações no ano prévio (n = 84)
Hazard Ratio 0,71 (0,32 – 1,59)
Sem uso crônico de macrolídeo (n = 212)
Hazard Ratio 0,60 (0,38 – 0,94)
Com uso crônico de macrolídeo (n = 44)
Hazard Ratio 0,60 (0,25 – 1,45)
Brensocatib, inibidor oral da DPP-1 (alvo da ativação de proteases serínicas neutrofílicas), reduz exacerbações pulmonares em bronquiectasias não-fibrocísticas com histórico de pelo menos 2 exacerbações no ano prévio. Em 24 semanas, a proporção com ao menos 1 exacerbação caiu de 48% (placebo) para 32% — 1 exacerbação evitada a cada 6 pacientes tratados. O sinal foi consistente em subgrupos por gravidade, frequência de exacerbações prévias e uso crônico de macrolídeo. Sendo fase 2 com 256 pacientes, é prova de conceito; o fase 3 ASPEN (>1.600 pacientes) confirmou os resultados, sustentando a inibição da DPP-1 como primeiro alvo anti-inflamatório viável em uma doença sem terapia modificadora aprovada.
Desfecho primário · Tempo até a primeira exacerbação pulmonar (24 semanas)
BENEFÍCIOHazard Ratio e IC 95% (escala log)
Brensocatib, inibidor oral da DPP-1 (alvo da ativação de proteases serínicas neutrofílicas), reduz exacerbações pulmonares em bronquiectasias não-fibrocísticas com histórico de pelo menos 2 exacerbações no ano prévio. Em 24 semanas, a proporção com ao menos 1 exacerbação caiu de 48% (placebo) para 32% — 1 exacerbação evitada a cada 6 pacientes tratados. O sinal foi consistente em subgrupos por gravidade, frequência de exacerbações prévias e uso crônico de macrolídeo. Sendo fase 2 com 256 pacientes, é prova de conceito; o fase 3 ASPEN (>1.600 pacientes) confirmou os resultados, sustentando a inibição da DPP-1 como primeiro alvo anti-inflamatório viável em uma doença sem terapia modificadora aprovada.
O que este estudo mostra
- Brensocatib reduz o risco de exacerbação em bronquiectasias não-fibrocísticas com histórico de exacerbações: 48% → 32% em 24 semanas (1 exacerbação evitada a cada 6 pacientes tratados).
- Mecanismo inédito: inibição oral da DPP-1 bloqueia a ativação de proteases serínicas neutrofílicas (elastase, catepsina G, proteinase 3) ainda na medula óssea.
- Benefício consistente em todos os subgrupos analisados — gravidade (BSI), exacerbações prévias, uso crônico de macrolídeo e infecção por Pseudomonas aeruginosa.
- Fase 2 (n=256), prova de conceito; o fase 3 ASPEN (>1.600 pacientes) confirmou os achados e embasou a submissão ao FDA.
Se 100 pacientes forem tratados com cada opção…
Desfecho: Tempo até a primeira exacerbação pulmonar (24 semanas)
Brensocatib 10 mg
100 pacientes tratados
32 terão ≥ 1 exacerbação
48 esperados
68 sem evento
Placebo
100 pacientes tratados
48 terão ≥ 1 exacerbação
48 eventos
52 sem evento
Número Necessário
para Tratar
para Tratar
7
Cada 7 pacientes tratados com brensocatib 10 mg em vez de placebo evita 1 ≥ 1 exacerbação.